ISTRAŽIVAČKI PODUHVAT NAUČNIKA SA PMF-A: Novi lek za novu budućnost
Do pre nepunih godinu dana, otkada je država počela da pokriva lečenje spinalne mišićne atrofije kod dece, roditelji su morali da sakupe preko dva miliona evra kako bi njihovo dete obolelo od SMA primilo najskuplji lek na svetu – „zolgensmu”, „terapiju koja menja život”, a koju rutinski koristi zdravstvena služba. Na sreću, ove terapije su sada o trošku državnog zdravstvenog fonda, što je doprinelo da roditelji budu rasterećeni straha, brige i neizvesnosti da li će uspeti da sakupe toliki novac na vreme.
Sve je dodatno ohrabrila vest da su se u koštac sa tim retkim i progresivnim neuromišićnim oboljenjem uhvatili i naučnici uiverziteta u Kragujevcu i Beogradu, koji će se baviti istraživanjem novog leka za ovo oboljenje koji bi bio znatno jeftiniji od postojećih.
- Ustanovili smo da postoji jedan protein koji se skraćeno naziva HDAC4 i da on zapravo inicira odumiranje mišića kada već dođe do razvoja spinalne mišićne atrofije. Naš cilj je da razvijemo nove molekule na osnovu tehnologije koja se naziva PROTAC, koja treba da izazove razlaganje tog proteina u ćeliji i da se na taj način u startu spreči odumiranje tog mišića, objašnjava prof. dr Milan Mladenović, vođa tima na Prirodno matematičkom fakultetu u Kragujevcu.
Na pitanje da li je reč o novom leku ili novoj genskoj terapiji prof. Mladenović objašnjava da ovaj projekat predlaže jedinstven pristup u lečenju SMA koji do sada nije testiran. Za razliku od odobrenih genskih terapija kao što je „zolgensma”, lekovi koji će se razvijati neće uticati na DNK već na proteine koji okružuju DNK pacijenata.
- Nakon pregleda naučne literature, ustanovili smo da bi simptomi SMA mogli biti značajno, ako ne i u potpunosti ublaženi, ako bi se protein HDAC4 potpuno isključio. Naime, HDAC4 u mišićima stimuliše druge proteine da doprinose odumiranju mišića kod ove bolesti. Ovim istraživanjem razviće se posebni lekovi, koji će koristeći tzv. PROTAC tehnologiju biti sposobni da lociraju ovaj protein u ćeliji i da ga jednostavno premeste u posebne delove ćelije, gde će se izvršiti narušavanje njegove strukture, a samim tim i aktivnosti. Time bi se privremeno (do biosinteze nove količine proteina) usporilo napredovanje SMA. Ipak, mišljenja smo da bi naši PROTAC molekuli bili jako benefitni pre, tokom, i nakon terapije lekom „zolgensma” i da bi u mnogome ubrzali oporavak od SMA, kaže prof. Mladenović.
Po njegovim rečima, koncept istraživanja zamišljen je tako da se ne vrše hemijske modifikacije humane DNK, već da se pokuša da se deluje na proteine koji okružuju DNK, odnosno da se deaktivira protein u mišićima koji stimuliše druge proteine da doprinose odumiranju mišića kod SMA. Primena takve terapije značajno bi olakšala oporavak beba od spinalne mišićne atrofije, a samim tim bio bi popravljen kvalitet života celih porodica.
Nova istraživanja su u toku i započeta su 1. januara ove i trajaće naredne tri godine. Finansijer je Fond za nauku, iz kojeg je izdvojeno oko 285.000 evra za ovu namenu.
Planirano je da radi u nekoliko faza, a projektni tim sa kragujevačkog Univerziteta osim profesora Mladenovića, rukovodioca projekta, čine dr Nevena Tomašević sa Prirodno matematičkog fakulteta, ekspert u oblasti epigenetike, dr Sanja Matić sa Instituta za informacione tehnologije, ekspert u oblasti genotoksikologije i imunobiologije. Članovi tima sa Beogradskog univerziteta su dr Vladimir Savić i njegov tim sa Farmaceutskog fakulteta koji čine dr Milena Simić, dr Gordana Tasić i dr Predrag Jovanović, eksperti u oblasti organske sinteze.
- U okviru projekta SMAIPROTACs, moja zaduženja će biti pored rukovođenja projektom, vođenje eksperimenata u oblasti veštačke inteligencije, dr Nevena Tomašević će biti nadležna za istraživanja na nivou epigenetskih proteina, zatim dr Sanja Matić će sprovesti imunološka i istraživanja na eksperimentalnim životinjama, a tim dr Vladimira Savića biće zadužen za sintezu dizajniranih lekova, kaže prof. Mladenović.
On napominje da istraživanja zahtevaju posebne uslove, što podrazumeva adaptaciju i opremanje laboratorije u kojoj će se izvoditi eksperimenti specijalizovanim uređajima.
Ako sve bude po planu, trebalo bi da za tri godine počnu kliničke studije, odnosno ispitivanja na pacijentima. Ozbiljniji rezultati u smislu razvijenih PROTAC molekula kandidata za kliničke studije očekuju se za dve do dve i po godine. Ukoliko neki od razvijenih PROTAC molekula uđe u klinička ispitivanja, procedura do odobrenja leka može trajati desetak godina. Novi lek neće zameniti postojeće terapije, ali će se zajedničkom primenom postizati bolji rezultati. Prema proceni naučnika, od sve tri postojeće terapije, gde spada i „zolgensma” biće hiljadu puta jefitniji i moći će da ga koriste svi oboleli.
Vest o ovom istraživanju izazvala je veliko interesovanje u čitavoj zemlji, a veliku nadu dala je roditeljima obolele dece. Profesor Mladenović obećava da će istraživači dati sve od sebe da ispune ciljeve projekta i da će obolela deca u budućnosti imati terapiju koja će olakšati simptome SMA dok traje lečenje.
KOLIKO JE ČESTA SMA
Najvažnije rano otkrivanje bolesti
Statistike pokazuju da svaka 50. osoba nosi oštećeni gen za SMA, a ovo stanje pogađa otprilike svako 10.000. dete koje se rodi i to je najčešći genetski uzrok smrti u detinjstvu. SMA je stanje u kom sat počinje da otkucava od trenutka kad je beba rođena. Ono se obično primeti kad bebe imaju oko tri meseca i ne uspevaju da postignu uobičajeni razvoj kao što je držanje glave uspravno ili stalni pokreti nogu. Ali do tog trenutka motorne nervne ćelije su već oštećene. Potrebno je da bebe dobiju „zolgensmu” u roku od nekoliko dana od rođenja, mnogo pre nego što se iskažu simptomi.
Projekat skrininga na ovu bolest od prošle godine sprovodi u GAK „Narodni front” u Beogradu, kao i u Kragujevcu, a od septembra ove godine primenjivaće se kod svih novorođenčadi.
Svakom novorođenčetu vadi se krv iz pete i šalje na genetsku analizu u laboratoriju. Ukoliko postoji dijagnoza spinalne mišićne atrofije, genetskim testiranjem se određuje za koji lek je dete kandidat.
Lekari kažu da to što je neki lek najskuplji ne znači da je najbolji za svako dete, ali da je najvažnije da su u Srbiji dostupna sva tri leka koja postoje u svetu za ovu bolest.
Najveća vrednost leka je ako se primeni što ranije, jer sprečava razvoj bolesti.
ZAŠTO „ZOLGENSMA” KOŠTA PREKO DVA MILIONA EVRA
Skupa istraživanja, mala potrošnja
Švajcarska farmaceutska kuća argumente za tako visoku cenu terapije pravda konstatacijom da „zolgensma” predstavlja „istorijski napredak u lečenju obolelih od SMA”, kao i da „trošak hronične terapije koju pacijent prima tokom celog života (spinraza) često može da premaši četiri miliona dolara za samo prvih 10 godina života deteta”. Njihova očekivanja su da će „zolgensma” doneti uštedu u zdravstvenom sistemu – u poređenju sa terapijom „spinrazom”.
Kažu da razvoj terapija poput „zolgensme” prosečno traje oko 12 godina, a košta oko jedne i po milijarde dolara. Pritom, s obzirom da je reč o retkoj bolesti, osam od deset terapija koje stignu na tržište, nikad ne povrate troškove koji su uloženi u njihov razvoj. Upravo zbog toga, cene se formiraju tako da omoguće povraćaj investicije, jer jedino na taj način kompanije mogu da održe sposobnost da nastave ulaganje u buduće terapije koje mogu dalje da menjaju ishode lečenja. Institut za kliničke i ekonomske recenzije koji objavljuje izveštaje u kojima se analiziraju dokazi o efikasnosti i vrednosti lekova i drugih medicinskih usluga, procenio je da je cena za terapiju „zolgensma” od 2,1 milion dolara – opravdana, jer kako ističu „ovaj lek dramatično menja život porodice koju je pogodila ova razarajuća bolest”.
Činjenica da ovakve terapije nemaju veliku konkurenciju, farmaceutskim kućama omogućava da same diktiraju cene na tržištu.
BIOGRAFIJA PROFESORA MLADENOVIĆA
Osnivač centra za računarsku biohemiju
Milan Mladenović rođen je 1984. godine u Pirotu, gde je završio osnovnu školu i Gimnaziju. Osnovne akademske studije hemije na Prirodno matematičkom fakultetu u Kragujevcu završio je 2008. godine. Na istom fakultetu pod mentorstvom profesora Slavice Solujić nastavlja poslediplomske studije. Doktorsku disertaciju odbranio je 2011. i od tada je angažovan kao asistent na predmetima iz uže naučne oblasti Biohemija na PMF-u u Kragujevcu. Na istom fakultetu 2014. godine izabran je u zvanje docent, 2019. u zvanje vanredni profesor, a 2024. u zvanje za užu naučnu oblast Biohemija.
Milan Mladenović bio je angažovan na jednom nacionalnom projektu, a u više navrata boravio u inostranstvu u cilju daljeg usavršavanja. U okviru post doktorskog usavršavanja boravio je u grupi prof. R. Ranja na Sapijenca Univerzitetu u Rimu tokom 2012, ai na istom Univerzitetu bio je gostujući profesor 2015. i 2018. godine. Rukovodio je bilateralnim projektom sa republikom Italijom, koji je rezultovao novim lekovima protiv Parkinskonove bolesti, te jednim projektom u oblasti razvoja visokog obrazovanja, koji se bavio implementacijom hemoinformatike i informacionih tehnologija na master studijama hemije.
Oblasti naučno-istraživačkog rada Milana Mladenovića su Biohemija i Medicinska hemija. Osnivač je kragujevačkog Centra za računarsku biohemiju, specijalizovane laboratorije za dizajn bioaktivnih jedinjena. Najbolje rezultate ostvario je u smislu otkrivanja novih malih molekula kao antikoagulanata, zatim potencijalnih medikamenata protiv Parkinsonove bolesti odnosno raka dojke.
Trenutno se bavi generisanjem novih PROTAC molekula kao potencijalnih lekova sa spinalnu mišićnu atrofiju. Autor je univerzitetskog udžbenika koji opisuje praktične pristupe u računarskoj medicinskoj hemiji i dizajnu lekova. Bio je mentor dve odbranjene doktorske disertacije na PMF-u Univerziteta u Kragujevcu. Želeći da podeli svoja znanja i iskustva, godine 2019 i 2022. Milan Mladenović organizovao je i na njima učestvovao kao demonstrator međunarodne radionice iz računarske medicinske hemije.